רקמה אנושית: השיטה החדשנית שתאפשר מתן תרופות בהתאמה אישית

במרכז לחקר אורגנואידים בבית החולים הדסה בירושלים עובדים 12 אנשי צוות, שעיסוקם העיקרי בחמש השנים האחרונות הוא לגדל דגמים מוקטנים של רקמות אנושיות שנלקחו מביופסיות של חולים, ולהקפיא אותם. את הדגמים הללו הם יכולים להרחיב, להכפיל ולשמר להמשך מחקר. אם שיטת האורגנואידים תאומץ באופן נרחב, מבטיחים בהדסה, ישתפרו איכותם ורמתם של הטיפולים במגוון רחב של מחלות.

אורגנואיד הוא דגם תלת־ממדי מוקטן של רקמה אנושית, שיכול לדמות את מבנהּ ותפקודה של הרקמה המקורית. בכך הוא מחליף, במעבדות מחקר רבות, את בעלי החיים, המשמשים גם כיום לניסויים רפואיים רבים. "חיות מעבדה ותרביות תאים היו מודלים מסורתיים חשובים ומועילים במשך שנים", אומרת ד"ר מרים גרינוולד, ראש המרכז לחקר אורגנואידים והמנהלת המדעית שלו. "אין ספק שהשימוש בהם תרם תרומה עצומה להתקדמות המדע והרפואה, ואפשר פיתוח של תרופות, חיסונים וטיפולים מצילי חיים. אך יש הבדלים ביולוגיים מהותיים בין חיות ותרביות ובין גוף האדם. לפעמים תרופה שעובדת מצוין על חיות מעבדה לא עובדת בכלל על אדם, או שהיא לא רעילה להן אך מסוכנת מאוד לבני אדם. ולכן, כיום מחפשים דרכים אחרות – יותר מדויקות, יותר מותאמות אישית, וגם כאלה שיצמצמו את הצורך בניסויים בבעלי חיים".

שיטת הגידול של אורגנואידים פשוטה יחסית: לוקחים ביופסיה מרקמת החולה בלי לסכן אותו, ומגדלים אותה בתנאים מיוחדים במעבדה. "בשיטה שאנחנו עובדים בה, שפותחה ושודרגה כאן ובמעבדות רבות בעולם, התאים שומרים על המבנה, התפקוד, הפרופיל הגנטי ורוב המאפיינים של הרקמה המקורית. אנחנו יכולים להרחיב את הדגם – לגרום לתאים להמשיך להתחלק, ולקבל כמות גדולה של 'חומר' למחקר", מסבירה ד"ר גרינוולד. 

האורגנואידים פותחים אפשרויות חדשות הן במחקר בסיסי והן ב"רפואה תרגומית" המיישמת ממצאי מעבדה ברפואה המעשית. התכונות הייחודיות של האורגנואידים הופכות אותם לכלי אידיאלי לקידום רפואה מותאמת אישית, מכיוון שהם משמרים את המאפיינים של הרקמה שנלקחו ממנה. לכן אפשר לבדוק עליהם תרופות וטיפולים מותאמים אישית. "היופי ברפואה הוא שיש הרבה דרכי טיפול, אבל השאלה היא איך יודעים איזו תרופה הכי מתאימה. הפציינט הוא לא צלחת פטרי, אי אפשר לנסות עליו הכול. בשיטה שלנו האורגנואיד 'עובר' את הטיפול במעבדה, ובהתאם לתגובה שלו אפשר לדעת מה הסיכוי שהטיפול יצליח אצל המטופל. זה ממש כמו לקבל את הפציינט בתוך צלחת".

סיסטיק פיברוזיס (CF) היא מקרה מבחן מובהק לשימוש באורגנואידים ברפואה מותאמת אישית. CF היא מחלה גנטית הנגרמת כתוצאה מפגם בחלבון בשם CFTR, שתפקידו לווסת את איזון המלחים והנוזלים ברקמות הגוף. ד"ר לירון בירימברג־שוורץ, רופאה בכירה בגסטרואנטרולוגיה ילדים בהדסה והמנהלת הקלינית של המרכז לאורגנואידים, מסבירה כי "כיום קיימות תרופות חדישות שמסייעות לשפר את תפקוד החלבון, וכפועל יוצא מכך גם את איכות חיי החולים ומשך חייהם. אבל התרופות האלו מאושרות רק לחולים בעלי מוטציות מסוימות. בעולם, 85־90 אחוזים מהחולים מתאימים כיום לטיפול, אך בישראל – בשל הפסיפס הגנטי הייחודי – רק כשני שלישים מהחולים זכאים לתרופות האלו. בעבור השליש הנותר אין כיום טיפול מאושר.

"אנחנו 'אוספים' את החולים שלא מתאימים לטיפול הקיים ולוקחים מהם ביופסיה רקטלית – פעולה פשוטה שאינה דורשת הרדמה. מהדגימה אנו מפתחים במעבדה אורגנואידים של המעי, ולאחר מכן אנו בודקים עליהם את התרופות המאושרות, ובוחנים אם קיימת תגובה חיובית. אם כן – החולה מקבל את התרופה על סמך התגובה שראינו באורגנואידים".

גם בתחום האונקולוגי יכולים אורגנואידים לעזור בבחירת הטיפול המתאים ביותר. "אנחנו רוצים להוסיף עוד ממד לטכנולוגיה החדשנית של אורגנואידים בשילוב בינה מלאכותית", מספרת ד"ר גרינוולד. "כל חולה סרטן הוא עולם ומלואו. אותה התרופה יכולה לעבוד מצוין אצל אדם אחד, ולא לעבוד בכלל אצל אחר עם אותה מחלה. אומנם אונקולוגיה מותאמת אישית שואפת להתאים טיפול לפי אופי הגידול, אבל בפועל – היום מצליחים למצוא טיפול מותאם רק לאחוז קטן מהמטופלים. הרוב נותר בלי מענה מדויק.

"כדי להתמודד עם האתגר פיתח ד"ר שי רוזנברג אלגוריתמים עוצמתיים שמנתחים את הביולוגיה של הגידול לפי כל המידע שהצטבר בבית החולים על אלפי חולים, והם מציעים כיווני טיפול מותאמים. החידוש הגדול הוא שבמעבדת האורגנואידים שלנו אנחנו יכולים לקחת את ההמלצות של המחשב ולבדוק אותן על דגם חי של הרקמה של המטופל עצמו. השילוב הזה בין בינה מלאכותית לאורגנואידים הוא ייחודי להדסה".

"פלסטר" של רקמות

אם אפשר לגדל רקמה אנושית, אפשר לעשות בה גם מחקר בסיסי ולא רק בדיקות תרופות. עד היום החוקרים למדו את גוף האדם בעיקר דרך מחקרים בחיות מעבדה, אך היום אפשר לחקור ישירות ברקמה אנושית, ולהבין איך היא מתפתחת, או איך היא מגיבה לזיהומים כמו חיידקים או וירוסים. בעתיד יתאפשר גם השימוש ברקמה האנושית להשתלות: "אם אפשר לגדל רקמה חולה, אפשר גם לגדל רקמה בריאה ולהשתיל אותה בחזרה בגוף כדי לרפא רקמה פגומה", מסבירה ד"ר גרינוולד. "מכיוון שהרקמה שגידלנו היא מהגוף של המטופל עצמו, מערכת החיסון לא תדחה אותה. אנחנו 'מתקנים' את הרקמה החולה באמצעות השתלת רקמה בריאה שמתלבשת עליה כמו פלסטר.

"בקבוצה שלנו, ד"ר שי פורת חוקר את האפשרות לתקן רירית רחם פגועה באמצעות אורגנואידים שמקורם ברירית רחם בריאה. אפשר לעשות זאת למשל אצל נשים שיש להן צלקות ברירית הרחם שמונעות היריון, לעיתים בעקבות הפלות חוזרות או ניתוחים. הרעיון הוא לקחת דגימה מרירית הרחם הבריאה של האישה, לגדל ממנה אורגנואידים במעבדה, ואז להחזיר אותם לרחם כדי לשקם את הרקמה ולשפר את הסיכוי להיריון תקין". אלא שנכון לעכשיו עוד חזון למועד, ועדיין עושים ניסויים כאלו בעכברים.

יתרון נוסף שיש למעבדה הממוקמת בישראל הוא המגוון האנושי הרחב של האוכלוסייה. "אנחנו מנסים לאסוף כמה שיותר סוגי רקמות, בריאות וגם חולות. יש לנו בנק אורגנואידים ייחודי בישראל, עם דגמים של יותר מ־350 מטופלים. כל דגם נשמר קפוא, ואפשר להפשיר אותו ולערוך בו ניסויים. אם מגיע חוקר עם תרופה חדשה ורוצה לבדוק אותה – אנחנו יכולים להפשיר אורגנואידים מהרקמה המתאימה ולבדוק. המאגר הזה פתוח לשיתופי פעולה עם חוקרים מהארץ ומהעולם, ואנחנו גם מכשירים חוקרים שבאים ללמוד את השיטה וממשיכים לעבוד איתה במעבדות שלהם".